O cérebro é um órgão com enormes necessidades energéticas. Para funcionar corretamente, precisa de um fornecimento constante de glicose e de uma estreita cooperação entre neurónios e astrócitos, células que, entre outras funções, fornecem energia ao sistema nervoso. Neste sentido, considera-se que os astrócitos absorvem glicose da corrente sanguínea, transformam-na em lactato através da glicólise e a entregam aos neurónios para alimentar o seu metabolismo oxidativo. Essa interação é conhecida como “acoplamento metabólico astroglia-neurônio” e é essencial para a atividade cerebral e as respostas comportamentais.
Nesse contexto, nosso estudo explora como os receptores canabinoides do tipo 1 (CB1), presentes nas mitocôndrias dos astrócitos, modulam o metabolismo energético do cérebro e alteram as funções neuronais e comportamentais. Demonstrámos que a ativação destes recetores mitocondriais por compostos como o tetrahidrocanabinol (THC), que é o principal composto psicoativo da planta Cannabis Sativa, reduz a produção de lactato pelos astrócitos, o que tem um impacto negativo na função neuronal e no comportamento social em ratos. Essas descobertas revelam um novo nível de regulação energética no cérebro e ligam diretamente a sinalização canabinoide a processos metabólicos e comportamentais.
Astrocitos, mitocôndrias e receptores canabinoides
A maioria dos efeitos da cannabis é atribuída à sua ação sobre os receptores CB1, abundantes no sistema nervoso central. Nos últimos anos, foi demonstrada a presença funcional de CB1 nas mitocôndrias (mtCB1) dos astrócitos, uma localização pouco convencional para um receptor tradicionalmente associado à membrana. Esta descoberta levanta novas questões sobre a sua função: podem estes receptores mitocondriais modificar significativamente o papel dos astrócitos no metabolismo cerebral?
O nosso estudo identificou que os receptores mtCB1 nos astrócitos regulam a atividade da cadeia respiratória mitocondrial, em particular o complexo I, cuja atividade foi significativamente reduzida após a ativação com agonistas canabinóides como o THC. Esta regulação mitocondrial não foi observada em astrócitos sem o gene CB1, o que demonstra a especificidade do efeito. Além disso, o uso de variantes do receptor que não se dirigem às mitocôndrias permitiu confirmar que a localização subcelular do CB1 é essencial para a sua função metabólica.
Um mecanismo molecular específico: o complexo I mitocondrial
O complexo I da cadeia respiratória mitocondrial é crucial para a geração de energia na forma de ATP. Nos astrócitos, a ativação dos mtCB1 induz a instabilidade do complexo I, o que deteriora a sua função. Mais especificamente, observou-se uma redução na fosforilação do NDUFS4, uma subunidade chave do módulo N do complexo I, que dependia da ativação dos recetores mtCB1.
Esta diminuição na fosforilação leva a uma menor estabilidade do complexo, reduzindo a eficiência respiratória e alterando o equilíbrio redox celular. A reintrodução de uma forma mutante de NDUFS4 que simula a fosforilação normal previne todos estes efeitos, o que demonstra a relevância do sítio Ser173 na cascata molecular iniciada pelo mtCB1.
Impacto no metabolismo do lactato
Um dos efeitos metabólicos mais relevantes observados após a ativação do mtCB1 foi a diminuição da produção de lactato pelos astrócitos, uma consequência direta da menor atividade do complexo I. O lactato é o principal produto da glicólise astroglial e atua como fonte de energia para os neurónios.
Além disso, ficou evidente que a produção de espécies reativas de oxigénio mitocondrial (mROS), essenciais para a ativação da via HIF-1α que regula a glicólise, também diminuiu. Esta repressão da via HIF-1 diminui a transcrição de genes relacionados com a glicólise, limitando ainda mais a produção de lactato.
Consequências nas neurónios: stress energético e oxidativo
A redução do lactato afeta diretamente os neurónios, que dependem desse metabolito para sustentar a sua atividade. Em co-culturas de astrócitos tratados com THC e neurónios não tratados, foram detectados sinais claros de stress energético e oxidativo nos neurónios, como queda do potencial mitocondrial e aumento de mROS.
A suplementação externa com lactato reverteu esses efeitos, confirmando que a deficiência de lactato astroglial é a causa do dano neuronal observado. Essa relação demonstra como uma alteração metabólica nos astrócitos pode afetar negativamente a fisiologia neuronal, prejudicando sua viabilidade e função.
Alterações no comportamento social
Um dos aspetos mais surpreendentes do estudo foi a relação entre a ativação do mtCB1 e alterações no comportamento social dos ratos. Em ensaios de interação social, a administração de THC produziu uma clara diminuição da interação social, efeito que não foi observado em ratos sem o receptor CB1 nos astrócitos. Este défice social também foi restaurado com a administração de lactato por via intracerebroventricular.
Essas observações foram acompanhadas por análises metabólicas que mostraram uma redução na conversão de glicose em lactato no cérebro dos animais tratados com THC, o que reforça a hipótese de que a via metabólica modulada pelo mtCB1 tem impacto direto no comportamento.
Relevância para a neurobiologia e farmacologia
A descoberta de que um receptor canabinoide mitocondrial pode regular o metabolismo energético dos astrócitos e, através deste, influenciar a função neuronal e o comportamento, tem implicações significativas para a neurociência e a farmacologia dos canabinoides. Estes resultados convidam a reconsiderar o papel dos astrócitos nos efeitos neurológicos da cannabis e abrem novas vias de investigação sobre o uso terapêutico ou os efeitos secundários dos canabinóides. Além disso, os nossos resultados sugerem que o sistema endocanabinóide pode modular não só a sinapse, mas também o metabolismo cerebral, o que amplia o seu espectro funcional.
